Präklinische EEG Forschung

Das Electropharmakogramm zur schnellen Entdeckung und Klassifizierung von Medikamentenwirkungen

Das Auffinden von neuen Substanzen oder pflanzlichen Präparaten zu Therapiezwecken stellt nach wie vor eine enorme Herausforderung dar. Insbesondere, wenn es um die Beeinflussung des Gehirns geht, werden vorwiegend Verhaltensmodelle im Tierversuch verwendet. Allerdings haben diese begrenzten Aussagewert. Die Interpretation der beobachteten Änderungen nach Präparategabe ist an zahlreiche Annahmen geknüpft. Die NeuroCode AG verwendet daher ein neurophysiologisches Verfahren, das sich bereits seit über 20 Jahren bewährt hat: die Ableitung eines Electropharmakogramms an der Ratte (siehe auch: Wie man die elektrische Aktivität des Gehirns mißt). Bekanntermaßen tragen weltweit über 120 000 Parkinsonpatienten Tiefenelektroden zur Beherrschung des Zitterns. Dies beweist die überragende Bedeutung der elektrischen Hirntätigkeit auch beim Krankheitsgeschehen (s. auch Befunde bei Vorliegen von Epilepsie, Schizophrenie und Migräne: www.cateem-tec.com). Aus diesem Grund bietet die NeuroCode AG das Electropharmakogramm der Ratte zur Entdeckung und Charakterisierung alter sowie potentiell neuer Präparate an. Wie beim Menschen werden erwachsenen Ratten (> 3 Monate alt) 4 Tiefenelektroden in den frontalen Kortex, den Hippokampus, das Striatum sowie in die Formatio Reticularis im Rahmen einer Vollnarkose implantiert. Vom Kopf der Ratte werden die Signale drahtlos per Funk an Computer übertragen. Gleichzeitig wird die Bewegungsaktiviät gemessen. Die Signale haben dieses Erscheinungbild und reagieren auf Medikamente genauso wie wir es vom Menschen her kennen:

Um die Signale zu objektivieren, werden sie einer Frequenzanalyse (wie in der Astronomie) unterzogen. Nach Unterteilung in verschiedene Frequenzbereiche (wie beim Rundfunk) kann man die Änderungen der elektrischen Leistung nach Gabe eines Präparates quantifizieren und erhält unter Berücksichtigung der Signale der vier Hirnregionen ein Veränderungsmuster, das Elektropharmakogramm genannt wurde. NeuroCode verfügt inzwischen über mehr als 200 solcher Änderungsprofile, die im Rahmen einer Datenbank für Vergleichszwecke zur Verfügung stehen. An dieser Stelle sei nur eins genannt: das Elektropharmakogramm des Antidepressivums "Moclobemid", ein Mono-oxidase-Hemmer vom Typ A. Das hierzu gehörige Elektropharmakogramm sieht nach Gabe verschiedener Dosierungen so aus:

Man sieht auf den ersten Blick, dass die elektrische Leistung bei niedriger Dosierung zunächst besonders in den schnellen Wellen "alpha2" (grün) und "beta1" (türkis) im Vergleich zum Wert vor Gabe des Präparates abfällt. Bei höherer Dosierung fallen auch die übrigen Leistungen in allen Hirnregionen, allerdings in unterschiedlichem Maße, ab. Durch jahrelange Forschung ist es der NeuroCode AG auch gelungen, den 6 verschiedenen Frequenzbereichen Änderungen der chemischen Neurotransmission zuzuordnen. So stehen beispielsweise die alpha2 Wellen unter der Kontrolle des Botenstoffs Dopamin, die langsamen delta Wellen der des Botenstoffs Acetylcholin. Änderungen der alpha1 Wellen stehen im Zusammenhang mit den Aktionen von Serotonin, während Änderungen der beta1 Wellen auf Glutamat hinweisen. Die beta2 Wellen ändern sich mit Zunahme oder Abnahme der Aktivittät von GABA (γ-aminobuttersäure). 

Acetylcholin - delta,   Noradrenalin-theta,   Serotonin-alpha1,   Dopamin-alpha2,   Glutamat-beta1,   GABA-beta2

Als Nächstes ist es wichtig festzustellen, ob sich Medikamente für unterschiedliche Krankheitenen in diesem Modell voneinander unterscheiden. Nach über 20 Jahren Erfahrungen in diesem Modell kann man sicher sagen, dass dies der Fall ist. Eine Teilauswahl von Medikamenten zur Behandlung von verschiedenen Krankheitszuständen finden Sie in der nächsten Abbildung.

Um nun dieses Muster mit anderen Medikamenten (vor allem Referenzmedikamenten mit bekannter klinischer Wirkung oder Indikation) zu vergleichen, werden die Messergebnisse (4 Hirnregionen mal 6 Frequenzbereiche = 24 Parameter) in eine sogenannte Diskriminanzanalyse eingegeben. Dieses mathematische  Verfahren erlaubt die Darstellung auch kleinster Unterschiede zwischen den Präparaten. Gleichartig wirkende Präparate finden sich in enger Nachbarschaft, stark abweichende Wirkungen erzeugen große Distanzen. Sind bei in Nachbarschaft liegenden Präparaten auch noch die Farben gleich, deutet dies  auf einen ähnlichen Wirkungsmechanismus hin. Eine Teilauswahl der in der Datenbank gespeicherten Elektropharmakogramme sieht so aus.

Über 20 000 Stunden Tiefenableitungen bei der Ratte stellen heute eine weltweit einzigartige Möglichkeit dar, neue Kandidaten für die Therapie von menschlichen wie tierischen Krankheiten zu entdecken. Das Elektropharmacogram ist absolut "bias-frei" und wird gleichermaßen auch für die Entdeckung von pflanzlichen Wirkstoffen oder Extrakt-Präparaten genutzt. Messergebnisse für Referenzmedikamente bei Ratte und Mensch entprechen sich. Damit hat sich das Elektropharmakogramm als Meilenstein innerhalb der Übertragbarkeit der Ergebnisse von Tierversuchen auf den Menschen erwiesen.

Ein Buch hierzu (Drug Discovery and Translational Medicine) ist in Vorbereitung (allerdings in englischer Sprache). Es ist auch sehr leicht einsehbar, dass dieser "holistische" Ansatz im Sinne der drei R`s des Tierschutzes hilft, Tierversuche einzusparen. Durch Aufbau der Datenbank brauchen zum Beispiel nicht jedesmal Referenzsubstanzen neu geprüft werden. Die Tiere können über einen längeren Zeitraum von Monaten immer wieder verwendet werden. Dies wird im erwähnten Buch ausführlicher diskutiert werden.

Literatur: Electropharmakogramm Arbeiten 

zum Beispiel:

EEG

 

Literatur:  Klassifzierung von pflanzlichen Arzneimmitteln (englisch)